Forschungsprojekte zur Melanomforschung
Im Fokus: Förderung der Erforschung von Hautkrebserkrankungen, insbesondere des malignen Melanoms
Zur Förderung der Erforschung des malignen Melanoms und Entwicklung neuer Behandlungsverfahren fördert die Hiege-Stiftung jährlich mehrere Forschungsprojekte. Die Förderung geschieht im Sinne einer Anschubfinanzierung, um neue Projektideen auf den Weg zu bringen. Die Fördersumme liegt in der Größenordnung von 20.000 bis 50.000 Euro. Die öffentliche Bekanntgabe der geförderten Projekte erfolgt bei der Eröffnungsveranstaltung des jährlich stattfindenden Hautkrebskongresses.
Für 2027 erfolgt die Förderung folgender Forschungsvorhaben
1. B-Zell-Subpopulationen und tertiäre lymphoide Strukturen als therapierelevante Biomarker beim Melanom: Eine integrative Analyse von Gewebe- und Blutproben
Fördersumme: 43.500 Euro
Die Immun-Checkpoint-Inhibition (CPI) sowie die zielgerichtete Therapie mit BRAF-/MEK-Inhibitoren haben die Behandlung des malignen Melanoms grundlegend verbessert. Allerdings variiert sowohl das Ansprechen als auch das Auftreten von Nebenwirkungen zwischen Patientinnen und Patienten, was durch individuelle sowie tumorbezogene Faktoren beeinflusst wird. Aktuelle Studien zeigen, dass B-Lymphozyten und tertiäre lymphoide Strukturen (TLS) eine wichtige Rolle für das Therapieansprechen spielen können. In den TLS werden antitumorale Mechanismen orchestriert, die explizit auf die Tumorzellen und deren Antigene abgestimmt werden können. Bei Patientinnen und Patienten unter CPI konnte gezeigt werden, dass die räumliche Organisation von B-Zellen mit T-Helferzellen und Antigenpräsentierenden Zellen in Tumornähe in TLS von Vorteil sein kann. B-Zellen können jedoch nicht nur im lokalen Tumormilieu wirken, sondern auch im Blut und entfernteren Gewebe durch die Produktion von Zytokinen und von Antikörpern. Unter zielgerichteter Therapie konnte gezeigt werden, dass B-Zellen auch protumorale Effekte vermitteln können, etwa durch die Induktion von Resistenzmechanismen.
Ziel des vorliegenden Projekts ist daher die systematische Charakterisierung von B-Zellen im Kontext des Melanoms voranzutreiben. Konkret werden Tumorgewebe und Blutproben von Patientinnen und Patienten unter Immun- bzw. zielgerichteter Therapie in einem vergleichenden Ansatz untersucht. Dabei werden TLS-Dichte und -Reifungsgrad histologisch analysiert, B-Zell-Subpopulationen im Blut mittels Durchflusszytometrie charakterisiert sowie Antikörper-Typen im Gewebe und Serum bestimmt. Ergänzend soll eine Analyse des B-Zell-Rezeptor-(BCR) Repertoires erfolgen. Die Daten werden im Anschluss mit klinischen Endpunkten wie Therapieansprechen, Überleben und Nebenwirkungen korreliert.
Wir wollen mit dem Projekt neue B-Zell assoziierte Biomarker identifizieren und die funktionelle Rolle von B-Zellen in der Melanomtherapie besser verstehen, um damit die personalisierte Behandlung voranzutreiben.
Dr. med. Nina Flatt
Johannes Wesling Klinikum Minden
Prof. Dr. med. vet. Katrin Schaper-Gerhardt
Johannes Wesling Klinikum Minden
2. Zell-Zell-Adhäsion als extrinsischer Regulator des Melanoms: Charakterisierung der parakrinen Rolle von Desmoplakin
Fördersumme: 50.000 Euro
Melanome zählen zu den aggressivsten Hautkrebserkrankungen und sind für 80 % der hautkrebsbedingten Sterblichkeit verantwortlich. Bemerkenswerterweise tragen zwei Drittel aller Melanompatienten eine Mutation in einem desmosomalen Gen – warum dies für die Tumorentstehung von Bedeutung ist, ist jedoch bislang unzureichend verstanden.
Desmosomen sind Proteinkomplexe, die Zellen in der Epidermis mechanisch miteinander verbinden und die Gewebeintegrität gewährleisten. Doch neue Studien zeigen, dass Desmosomen und deren Bestandteile nicht nur die Zell-Zell-Kontakte vermitteln, sondern auch in der zellulären Signaltransduktion eine wichtige Rolle spielen. Wie sie dabei in der Progression von Melanomen involviert sind, ist noch nicht bekannt.
Dieses Forschungsvorhaben widmet sich dieser Frage, indem untersucht wird, wie der Verlust von Desmoplakin (DSP), einem zentralen desmosomalen Protein, die extrazelluläre Umgebung epidermaler Zellen verändert und dadurch die Melanomentstehung über zellextrinsische Mechanismen begünstigt.
Obwohl bekannt ist, dass die extrazelluläre Umgebung des Tumors die Melanomprogression beeinflusst, ist der spezifische Beitrag desmosomaler Proteine – insbesondere von DSP – zu diesem interzellulärem Crosstalk bislang weitgehend unerforscht.
Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass parakrine Signale DSP-defizienter Keratinozyten die Proliferation und Invasion von Melanomzellen fördern, was nahelegt, dass eine desmosomale Dysfunktion zur Entstehung einer pro-tumorigenen Nische in der Haut beitragen kann.
Zur Aufklärung dieses Mechanismus stellen wir folgende Fragen: Welche spezifischen Signalmoleküle vermitteln diese Kommunikation zwischen Keratinozyten und Melanomzellen, und lässt sich die Tumorprogression durch deren Blockade unterbrechen? Zu diesem Zweck werden wir Kandidaten für DSP-regulierte parakrine Mediatoren mittels monoklonaler Antikörperinhibition funktionell untersuchen und die Ergebnisse in Mausmodellen validieren. Zusätzlich sollen DSP- und weitere desmosomale Genmutationen sowie deren Expression in Melanompatientenproben kartiert werden, um zu prüfen, ob bestimmte Mutationsmuster mit Krankheitsrisiko oder -verlauf korrelieren.
Das Ziel dieser Forschungsarbeit ist es bislang unbekannte Mechanismen des DSP-abhängigen Keratinozyten-Melanozyten-Crosstalks aufdecken und molekulare Signaturen identifizieren, die eine Prädisposition für Melanome begünstigen – und damit neue therapeutische Angriffspunkte innerhalb desmosomal-vermittelter Signaltransduktionswege eröffnen.
Dr. Maitreyi Rathod
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
3. Tumorplastizität und Immunogenität: Ein integriertes Biomarker-Panel zur Prädiktion des Ansprechens auf Immuntherapie beim Melanom
Fördersumme: 49.500 Euro
Immuncheckpoint-Inhibitoren haben die Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms grundlegend verändert und ermöglichen dauerhafte Remissionen über viele Jahre. Allerdings profitiert nur ein Teil der Patientinnen und Patienten; die übrigen sprechen nicht oder nur vorübergehend an. Die derzeit verfügbaren Biomarker erfassen vor allem, ob das Immunsystem den Tumor bereits aktiv bekämpft (Immunzell-Infiltration) und ob der Tumor viele Mutationen trägt, die ihn für das Immunsystem sichtbar machen (Tumormutationslast). Für sich genommen sagen diese Marker das Therapieansprechen jedoch nur unzureichend vorher.
Dieses Projekt untersucht eine dritte, in der klinischen Diagnostik bisher nicht berücksichtigte Dimension: die Fähigkeit von Tumorzellen, sich durch zelluläre Plastizität der Immunerkennung aktiv zu entziehen. Melanozyten stammen aus der Neuralleiste, einer embryonalen Zellpopulation mit ausgeprägter Wandlungsfähigkeit. Im Melanom können diese entwicklungsbiologischen Programme reaktiviert werden – die Tumorzellen verändern ihren Zelltyp und verlieren die Merkmale, an denen das Immunsystem sie erkennt. Welche Patientinnen und Patienten von einer Immuntherapie profitieren, lässt sich daher erst unter Berücksichtigung aller drei Achsen vorhersagen: der Sichtbarkeit des Tumors, der tatsächlich vorhandenen Immunantwort und der Verwandlungsfähigkeit der Tumorzellen.
Um diese dritte Dimension messbar zu machen, entwickelt und erprobt das Projekt an archiviertem Tumorgewebe von Melanom-Patientinnen und -Patienten ein kombiniertes, routinefähiges Biomarker-Panel, das alle drei Achsen gemeinsam erfasst. Ziel ist eine validierte Entscheidungsgrundlage für die klinische Praxis: welche Patientinnen und Patienten von einer Immuntherapie profitieren und für welche alternative Strategien sinnvoller sind. Perspektivisch könnten die gewonnenen Daten dazu beitragen, die Grundlage für Strategien zu entwickeln, um therapieresistente („kalte“) Tumoren in immuntherapie-empfindliche („heiße“) zu verwandeln. Diese Pilotstudie soll die Grundlage für eine anschließende multizentrische Validierung liefern.
Dr. med. Christina Scheel
Klinik für Dermatologie,
Ruhr-Universität Bochum
Für 2026 erfolgt die Förderung folgender Forschungsvorhaben
1. Melanom-Risikoklassifizierung auf der Grundlage mehrstufiger klinischer und molekularer Profildaten, sowie künstlicher Intelligenz
Fördersumme: 50.000 Euro
Warum einzelne Patienten nach Operation eines Melanoms im Verlauf Lymphknoten- oder Organmetastasen entwickeln, ist bislang nicht vollständig verstanden.
Insbesondere bei frühzeitig erkannten Melanomen mit geringer Tumordicke ist die Datenlage unzureichend. Um Rezidiv-gefährdete Patienten sowie deren Ansprechen auf lebensverlängernde Therapien zu identifizieren, sind verlässliche klinische und molekulare Parameter (Biomarker) notwendig.
Das komplexe Zusammenspiel klinischer und molekularer Variablen kann die Identifizierung und Auswahl geeigneter Biomarker erschweren. Insbesondere die Auswertung großer und komplexer Datensätze ist allein mit ärztlichem Fachwissen und menschlicher Intuition nicht immer ausreichend möglich.
Ein vielversprechender neuer Ansatz zur Identifizierung von Kombinationen prädiktiver klinischer und molekularer Marker ist der Einsatz von Bioinformatik und maschinellem Lernen, einer Form medizinisch orientierter künstlicher Intelligenz (KI).
In diesem Projekt werden wir die Nanostring-Technologie einsetzen, um messenger-RNAs (mRNAs) und micro-RNAs (miRNAs) in Primärmelanomen aus unserer intern kuratierten und kommentierten Datenbank von Melanompatienten zu profilieren.
Nanostring verwendet eine hochmoderne digitale Fluoreszenz-Barcode-Technologie, die über 800 verschiedene Zielbiomoleküle in einem einzigen Durchlauf nachweisen kann und bereits in der Diagnostik onkologischer Erkrankungen wie dem Brustkrebs eingesetzt wird.
Wir werden Bioinformatik und computergestützte Modellierung nutzen, um relevante molekulare und klinische Merkmale aus dem erstellten Datensatz zu identifizieren. Mit diesen Daten werden wir überwachte maschinelle Lernmodelle trainieren, Patienten anhand ihres Metastasierungsrisikos zu stratifizieren.
Sollte dies erfolgreich sein, wird das Projekt ein prädiktives KI-Modell zur Identifizierung von Hochrisikopatienten mit dünnem Melanom, jedoch hohem Metastasierungsrisiko liefern, das auf der Erkennung mehrstufiger Signaturen von Tumor-mRNAs und -miRNAs sowie klinischen Daten basiert.
In Zukunft könnte dieses Computermodell erweitert werden, um eine maßgeschneiderte Überwachung und Verfolgung von Hochrisiko-Melanompatienten auf der Grundlage ausgewählter miRNAs zu ermöglichen.
Dr. med. Thomas Breakell (links)
Prof. Dr. Julio Vera-González (rechts)
Universitätsklinikum Erlangen
2. Genetische Alterationen bei Langzeitüberlebenden mit metastasiertem Uveamelanom
Fördersumme: 36.000 Euro
Die Prognose beim metastasierten Uveamelanom (UM) ist nach wie vor sehr schlecht. Im Gegensatz zum kutanen Melanom zeichnet sich das UM dadurch aus, dass das Tumorgewebe in der Regel eine sehr geringe Tumormutationslast aufweist und die für das kutane Melanom typischen Treibermutationen fehlen. Dennoch konnten in der Vergangenheit bereits einige für das UM prognostisch bedeutsame, genetische Marker identifiziert werden. So ist das Vorhandensein einer Veränderung in EIF1AX mit einer günstigen Prognose, in SF3B1 mit einer mittleren Prognose und eine Monosomie vom Chromosom 3 bzw. eine Veränderung in BAP1 mit einer schlechten Prognose assoziiert. UM mit BAP1-Veränderung oder Monosomie 3 gehen zudem mit einer besonders frühzeitigen Metastasierung einher. In der Behandlung des metastasierten UM kommt neben der Systemtherapie mit Immuncheckpoint Inhibitoren bei Vorliegen eines HLA A02:01 Typs auch eine Therapie mit Tebentafusp in Frage. Ferner sind leberspezifische Therapien von großer Bedeutung, um die prognostisch relevanten Lebermetastasen gezielt behandeln zu können.
Der Anteil langzeitüberlebenden Patientinnen und Patienten mit metastasiertem UM ist im Vergleich zum Anteil langzeitüberlebender Patientinnen und Patienten mit metastasiertem kutanem Melanom aber leider immer noch sehr gering. Nichtsdestotrotz gibt es auch beim metastasierten Uveamelanom immer wieder auffallend gute Verläufe. Diese besondere Kohorte von Langzeitüberlebenden mit metastasiertem UM wollen wir näher charakterisieren.
Konkret ist geplant, an Tumorgewebe von Patientinnen und Patienten mit UM, die ab Erstdiagnose einer Metastasierung noch mindestens 3 Jahre überlebt haben, whole exome sequencing (WES) zu veranlassen. Wir möchten untersuchen, ob sich bestimmte genetische Alterationen feststellen lassen, die gehäuft bei diesen Tumoren vorkommen. Die Ergebnisse dieser Kohorte mit Langzeitüberleben bei metastasiertem UM soll anschließend verglichen werden mit den Daten besonders rasch verstorbener Patientinnen und Patienten mit UM. Wir möchten so herausfinden, ob sich bestimmte genetische Veränderungen identifizieren lassen, die mit einer besonders günstigen Prognose trotz stattgehabter Metastasierung beim UM assoziiert sind. Wir hoffen daraus Implikationen für das therapeutische Vorgehen bei Patientinnen und Patienten mit metastasiertem UM ableiten zu können.
Prof. Dr. med. Andrea Forschner
Universitätsklinikum Tübingen
3. Rolle des Darmmikrobioms bei dem Erhalt einer dauerhaften Remission nach Absetzen von Checkpoint-Inhibitoren in der Therapie des fortgeschrittenen Melanoms
Fördersumme: 48.000 Euro
Eine dauerhafte Remission, auch nach Absetzen der systemischen Therapie, stellt das übergeordnete Ziel bei fortgeschrittenen onkologischen Erkrankungen dar. Beim fortgeschrittenen Melanom kann dieses Ziel bislang lediglich bei einer kleinen Subgruppe von Patient:innen unter der Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren erreicht werden. Selbst bei der Kombination zweier Checkpoint-Inhibitoren treten primäre Resistenzen in etwa 42–65 % und sekundäre Resistenzen in etwa 20–40 % der Fälle auf. Patient:innen, die ein exzellentes Ansprechen unter Immuncheckpoint-Inhibitoren zeigen, können die Therapie elektiv beenden; dennoch kommt es in etwa 4–22 % der Fälle zu einem Rezidiv der Tumorerkrankung. Daraus ergibt sich die zentrale Fragestellung, welche Patient:innen geeignete Kandidaten für ein elektives Absetzen der Therapie darstellen. Da die Zusammensetzung des Darmmikrobioms eine wesentliche Rolle in der Anfangsphase der Therapie mit Checkpoint Inhibitoren spielt, stellt sich die Frage, ob die Komposition des Darmmikrobioms auch für den Erhalt des Ansprechens nach Absetzen der Immuntherapie eine Rolle spielt.
Im Rahmen dieses Projekts ist eine Analyse des Darmmikrobioms bei Patient:innen mit fortgeschrittenem Melanom nach Absetzen der Immuntherapie vorgesehen. Dabei sollen Daten zur Diversität des Darmmikrobioms sowie zur Anreicherung bzw. Reduktion bakterieller Stoffwechselwege erhoben und zwischen Patient:innen mit und ohne Rezidiv verglichen werden. Das geplante Projekt soll die Grundlage für weiterführende Untersuchungen zur Aufklärung molekularer Mechanismen einer dauerhaften Remission beim fortgeschrittenen Melanom schaffen und zur Etablierung von Kriterien beitragen, anhand derer entschieden werden kann, bei welchen Patient:innen ein elektives Absetzen der Immuntherapie vertretbar ist.
PD Dr. med. Oana-Diana Persa
Klinikum rechts der Isar
Technische Universität München
Für 2025 erfolgt die Förderung folgender Forschungsvorhaben
1. Entwicklung präzisionsmedizinischer Verfahren für das Melanom durch Implementierung funktioneller Zellsignaturen in Liquid Biopsy Strategien
Fördersumme: 49.700 Euro
Trotz bedeutender Fortschritte in der Behandlung des Melanoms durch Immun- und zielgerichtete Therapien bleibt die Herausforderung der Therapieresistenz bestehen, was die Notwendigkeit verbesserter Methoden zur Überwachung des Krankheitsverlaufs und des Therapieansprechens unterstreicht.
Die Liquid Biopsy umfasst unter anderem die Analyse aus dem Plasma gewonnener zellfreier Nukleinsäuren wie zirkulierender zellfreier Tumor-DNA (ctDNA) und zirkulierender zellfreier RNA (cfRNA) und stellt einen innovativen Ansatz zur nicht-invasiven Erkennung von Tumordynamiken in Echtzeit dar. Die ctDNA ist beim Melanom für die Bewertung der minimalen Resterkrankung und des Therapieansprechens von entscheidender Bedeutung, während die cfRNA eine vollständige Erfassung der Tumorheterogenität und der Tumormikroumgebung ermöglicht. Die Kombination von ctDNA und cfRNA in universellen Ansätzen bietet somit eine hervorragende, aber noch ungenutzte Möglichkeit, die Tumorüberwachung und Einschätzung funktioneller Tumorzellzustände zu kombinieren und dies für einen möglichst breiten Kreis von Melanompatienten.
In diesem Projekt soll eine Verbindung zwischen dem klinischen Bedarf und der Anwendbarkeit der Liquid Biopsy geschaffen werden, indem wir eine ganzheitliche Liquid Biopsy-Strategie entwickeln, welche ctDNA- und cfRNA- Profile kombiniert und funktionale Tumorzellzustände in Korrelation zu klinischen Phänotypen verbindet um anwendbare Liquid Biopsy Biomarker insbesondere für die Überwachung von Melanompatienten mit einer minimalen Resterkrankung und die Detektion einer Resistenzentwicklung unter zielgerichteter Therapie zu entwickeln. Hierdurch sollen nicht nur therapeutische Entscheidungsfindungen verbessert, sondern auch der Nutzen von Liquid Biopsy-Biomarkern in der Onkologie erweitert werden, um folglich einen Schritt in Richtung personalisierter Onkologie zu ermöglichen.
Dr. med. Lea Jessica Albrecht (M.Sc.)
Universitätsklinikum Essen
2. HOCI-oxidierte Tumorvakzine in Prävention und Therapie des malignen Melanoms
Fördersumme: 49.500 Euro
Ein zentrales Ziel personalisierter Krebstherapien ist die Aktivierung einer gegen die Tumorzellen gerichteten Immunreaktion. Voraussetzung für die Induktion einer erfolgreichen, gegen die Tumorzellen gerichteten Immunantwort ist die Aktivierung naiver T-Zellen durch antigen-präsentierende Zellen. Die Entwicklung zielgerichteter, personalisierter Behandlungsstrategien wie bspw. geeigneter Tumorvakzine durch die Identifikation Tumor-Assoziierter Antigene stellen in dieser Hinsicht vielversprechende Behandlungsansätze dar. Durch die Verwendung vordefinierter, bekannter Tumor-Assoziierter Antigene ist die Herstellung dieser Therapien jedoch nicht nur extrem arbeits- und kostenintensiv, die Immunantwort ist zudem limitiert auf das eine Molekül (Epitop) das für die Immunisierung verwendet wurde. Mit Blick auf die molekulare Heterogenität von Tumoren wie des malignen Melanoms ist ein derartiger Ansatz potentiell bereits initial nicht ausreichend wirksam und fördert möglicherweise auch die Entstehung von Resistenz-Varianten im Behandlungsverlauf. Eine attraktive Alternative stellt die Nutzung „undefinierter“ Antigene in Form von Tumorzelllysate dar. Diese liefern praktisch einen vollständigen, individuellen Zugang zum Tumor-inhärenten Proteom zur Stimulation einer polyklonalen T-Zell Antwort, ohne Notwendigkeit einer aufwendigen Identifizierung einzelner immundominanter Epitope. Im vorliegenden Projekt wird die Potenz von Oxidation in Rahmen von Protein-Chlorierungen durch hypochlorige Säure getestet, als zusätzliche „Alarm“-Signale die Sichtbarkeit für von Melanom-Antigenen für das Immunsystem zu erhöhen und einen verbesserten Immunvermittelten Schutz im Tiermodell gegen diese Krankheit zu erreichen.
Prof. Dr. rer. nat. Sander Bekeschus
Universitätsmedizin Rostock
3. Erstellung von Proteom- und Metabolom-Profilen bei PatientInnen mit fortgeschrittenem Melanom zur Vorhersage und Überwachung des Therapieerfolgs auf anti-PD1 Immuntherapie
Fördersumme: 35.500 Euro
Trotz des hohen klinischen Bedarfs gibt es aktuell in der Praxis keine Biomarker, die das Ansprechen von PatientInnen mit metastasiertem Melanom auf eine Immuntherapie (Anti-PD-1-Therapie) genau vorhersagen oder monitoren können. Kürzlich wurde die Analyse des Fingerschweißes als vielversprechende Methode postuliert, um Marker für chronische Entzündungen oder die Abundanz verschiedener Antibiotika zuverlässig zu verfolgen. Zusätzlich können auch Biomarker detektiert werden, die eine wichtige Rolle beim Fortschreiten der Krebserkrankung und beim Therapieansprechen spielen könnten.
In unserer aktuellen Publikation in Clinical Cancer Research konnten wir durch Kombination verschiedener Massespektrometrie Strategien, bioinformatischer Analysen und mehrerer Validierungsschritte, ein umfassendes Bild der biologischen Prozesse zeichnen, welche bei Patienten, die nicht auf die Immuntherapie ansprechen, ablaufen. Die Serum-Signatur enthält 10 Serum-Schlüsselmarker und 4 Tumor-Schlüsselmarker. In einer neuen Serumkohorte möchten wir diese Signatur bestätigen und erweitern und durch Hinzunahme von weiteren Abnahmezeitpunkten auch pharmakodynamische Marker herausarbeiten. Zusätzlich möchten wir eine völlig neue Methode anwenden, bei der wir den PatientInnen den Fingerschweiß abnehmen und das Metabolom untersuchen, also die Stoffwechselprodukte bestimmen. Diese Methode ist nicht-invasiv und die Probengewinnung einfach, da es nur eines Abdrucks des Schweißes auf einem Spezialpapier bedarf. Hier könnte man Stoffwechselprodukte identifizieren, die eine bedeutsame Rolle bei Therapieansprechen darstellen und auch unmittelbare Therapieeffekte beleuchten, indem wir jeweils vor und nach Therapiegabe die Proben entnehmen. Die Fingerschweißproben werden mittels Massenspektrometrie analysiert und die gewonnenen Daten bioinformatisch verarbeitet und statistisch unter Hinzunahme klinischer Parameter ausgewertet.
Durch diese Studie könnten wir neue prädiktive und pharmakodynamische Biomarker zur anti-PD1 Therapie ermitteln, sowohl auf Proteinebene wie auch deren Metaboliten. So könnte man erkennen, welche PatientInnen ansprechen oder ein Nichtansprechen haben bzw. entwickeln, um keine wertvolle Therapiezeit zu verlieren. Außerdem liefern uns diese Analysen ein weiteres Verständnis der ablaufenden Resistenzmechanismen, in die man dann auch mit neuen Therapieoptionen eingreifen könnte. Des Weiteren könnten wir eine neue und nicht invasive Methode etablieren, um diese Vorgänge in PatientInnen aufzuzeichnen und zu erkennen.
Assoc. Prof. Verena Paulitschke M.D., Ph.D.
Medizinische Universität Wien
Für 2024 erfolgt die Förderung folgender Forschungsvorhaben
1. NLRC5: Fine-tuner der MHC Expression und Modulator von Anti-Melanom Immunantworten
Fördersumme: 30.000 Euro
Immuntherapien haben die Behandlung des malignen Melanoms in den letzten Jahren revolutioniert. Jedoch werden klinische Erfolge durch unzureichendes oder nur begrenztes, kurzzeitiges Ansprechen durch verschiedene Resistenzmechanismen weiterhin eingeschränkt. Der Verlust oder die verringerte Expression von MHC-I Molekülen auf der Oberfläche von Tumorzellen stellt einen Mechanismus dar, der die Erkennung durch antitumorale, zytotoxische T-Zellen verhindert und dadurch das Wachstum von Melanomen und die Entwicklung von Rezidiven nach Immuntherapie fördert. Allerdings kann eine Verringerung von MHC-I Molekülen auf der Oberfläche von Tumorzellen auch dazu führen, dass diese von NK-Zellen erkannt und zerstört werden. Der spezifische MHC-Schwellenwert für eine NK-Zell-vermittelte Anti-Tumor Reaktion ist jedoch weitgehend unbekannt. Ein zentraler Faktor, der die Expression von MHC-I Molekülen reguliert, ist der zelluläre Rezeptor NLRC5. In Vorarbeiten entdeckten wir erstmals eine spontane NLRC5 Funktionsverlustmutation in Immuntherapie-rezidivierten Melanomzellen. Diese Mutation führte zu einer verminderten Expression von MHC-I und förderte dadurch die Resistenz gegen T-Zell-basierte Immuntherapien im experimentellen Melanom-Modell. Warum die mutierten Nlrc5-Melanome trotz verringerter MHC-I-Expression nicht von NK-Zellen zerstört werden, bleibt unklar. Unser Hauptziel des vorliegenden Antrags ist es daher, mithilfe präklinischer Melanom-Modelle, humanen und murinen Melanomzell-Linien und Genome-Editing Technologien, die Rolle von NLRC5 als Fine-Tuner für die Expression von MHC-I Molekülen und damit für CD8+ T- und NK-Zell-induzierte Immunantworten gegen Melanomzellen besser zu verstehen, sowie weitere Mechanismen zu identifizieren, die NK-Zell-vermittelte antitumorale Reaktionen verhindern. Dadurch erhoffen wir uns einen innovativen Behandlungsansatz zu identifizieren, der die Therapie von Melanom- und anderen Krebspatienten, die eine Mutation in NLRC5 tragen, langfristig verbessert und Resistenzen gegenüber Immuntherapie überwinden kann.
Dr. rer. nat. Nicole Glodde
Universitätsklinikum Bonn
2. cMET als therapeutisches Target bei Patienten mit metastasiertem Uveamelanom
Fördersumme: 30.000 Euro
Das Melanom der Aderhaut (Uvea) ist ein sehr seltener Tumor, der aus Pigmentzellen des Auges entsteht. Lokale Behandlungen können den primären Tumor gut kontrollieren, allerdings streuen die Tumoren bei fast der Hälfte der Patienten in entfernte Körperteile, vor allem in die Leber. Bis heute sterben praktisch alle Patienten mit metastasiertem Uveamelanom (mUM) im Verlauf von Monaten oder wenigen Jahren. Therapeutisch werden wie beim Melanom der Haut Immuntherapien eingesetzt, allerdings sind Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) nur bei wenigen Patienten erfolgreich. Tebentafusp, ein ganz neues Molekül bestehend aus einem T-Zell-Rezeptor und einem T-Zell-gerichteten Antikörper, das Immunzellen in der Umgebung des Tumors aktiviert verbessert die Überlebensrate deutlich, kommt aber nur für die Hälfte der Patienten mit passendem HLA-A*02:01-Subtyp in Frage. Ein Grund für die reduzierte Wirksamkeit von Immuntherapien beim mUM liegt an der geringen Immunogenität desTumors, d.h. das Immunsystem kann den Tumor aufgrund nur weniger genetischer Veränderungen gegenüber Normalgewebe schlecht erkennen. Daher sollten Strategien untersucht werden, die das Tumorwachstum eindämmen und einen immunogenen Zelltod auslösen. In dieser Hinsicht könnte die gezielte Bekämpfung von Signalwegen, die an der Lebermetastasierung von Uveamelanomen beteiligt sind, vielversprechend sein. cMET ist ein Protein-Tyrosinkinase-Rezeptor, der stark auf Uveal-Melanomzellen exprimiert wird und nachweislich an der Lebermetastasierung von UM beteiligt ist. Mit dieser Studie wollen wir das Potenzial von cMET und entsprechenden Kinaseinhibitoren für ihre Antitumoraktivität und ihre Fähigkeit, die Immunogenität von UM-Tumoren zu induzieren, verstehen. Dafür werden UM-Zellen mit cMET- und Kinase-Inhibitoren behandelt und die Induktion des immunogenen Zelltods wird untersucht, indem nach entsprechenden Oberflächenmarkern und sekretierten Molekülen wie DAMPs im Zellüberstand gesucht und, falls erforderlich, deren Wirkung auf kultivierte Immunzellen (PBMCs) untersucht wird.
Devayani Machiraju
Universitätsklinikum Heidelberg
3. Immunologische Einflussfaktoren bei Hirnmetastasierung des malignen Melanoms
Fördersumme: 40.000 Euro
Trotz großer Fortschritte in den letzten Jahren bei der Behandlung von fortgeschrittenen Melanomen sind Melanom-Hirnmetastasen weiterhin eine besondere therapeutische Herausforderung. Bis heute bleiben die Mechanismen für die viel schlechtere Prognose von Melanompatienten mit Hirnmetastasen, im Vergleich zu Patienten mit nur anderen Fernmetastasen, unklar. Unsere Hypothese ist, dass eine weniger effiziente anti-tumorale Immunantwort auf Melanommetastasen im Gehirn für das schlechtere Therapieansprechen verantwortlich ist.
Wir planen daher den systemischen Immunphänotyp und die lokale Immunreaktion bei Melanompatienten mit Hirnmetastasen zu untersuchen. Dazu wollen wir mittels verschiedener Methoden der Durchflusszytometrie die peripheren Immunphänotypen von Melanompatienten mit Hirnmetastasen detailliert beschreiben und mit den Immunphänotypen von Patienten mit nur extrakraniellen Melanomfernmetastasen vergleichen.
Zusätzlich planen wir lokale anti-tumor Immunantworten in Gewebeproben mittels moderner immunologischer Methoden, u.a. Immunhistochemie und T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung, von Melanom-Hirnmetastasen zu untersuchen.
Wir hoffen, dass mit einem tieferen Verständnis, warum Melanom-Hirnmetastasen so schlecht auf die Behandlung, insbesondere mit Immuntherapien, ansprechen, in der Zukunft effektivere Therapien für Melanom-Hirnmetastasen entwickelt werden können.
Alessandra Rünger
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
4. NETs (Neutrophil Extracellular Traps) als potenzielles Therapieziel zur Verbesserung der Wirksamkeit von Immuntherapien beim malignen Melanom
Fördersumme: 50.000 Euro
In den vergangenen Jahren haben Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI), die sich gegen hemmende Rezeptoren auf T-Zellen richten, die Therapie verschiedener Tumorentitäten revolutioniert. Bei der Mehrheit der Melanompatient:innen wird jedoch aufgrund einer primären oder erworbenen Therapieresistenz kein langanhaltendes klinisches Ansprechen erzielt. Es besteht daher ein dringender Bedarf, die Immuntherapie-Konzepte zu verbessern. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass neben T-Zellen auch neutrophile Granulozyten einen wichtigen Einfluss auf das Tumormikromilieu haben.
In dem hier beantragten Projekt möchten wir untersuchen, inwieweit das Ansprechen auf ICI durch Neutrophil Extracellular Traps (NETs) von neutrophilen Granulozyten beeinflusst wird. Mit den wissenschaftlichen Spezialisierungen auf NETs im Tumorgewebe und in vitro-Versuche (Münster), Tumor-reaktive T-Zellen in in-vitro-Patientenmodellen (Essen) und NET-Quantifizierung im Blutplasma (Hamburg) möchten wir dieser Fragestellung in enger Kooperation nachgehen. Wir werden das therapeutische Potenzial von NET-Inhibitoren in Kombination mit ICI ermitteln und mögliche zugrundeliegende Mechanismen wie die Unterdrückung der Anti-Tumor-Immunantwort von T-Zellen durch NETs analysieren. Darüber hinaus erwarten wir, dass uns die Quantität von NETs und die Veränderungen der NET-Konzentrationen im Blut der Patienten frühzeitig, im Sinne eines Biomarkers, Informationen über das klinische Ansprechen liefern kann. Der NET-Spiegel im Plasma kann schnell und wenig invasiv bestimmt werden und könnte perspektivisch helfen, Melanompatient:innen zu identifizieren, die von einem NET-Inhibitor profitieren könnten.
Die Ergebnisse unserer Untersuchungen sollen wichtige Erkenntnisse für die Weiterentwicklung von NET-Inhibitoren beim Melanom liefern. Das Ziel besteht darin, das Ansprechen auf Immuntherapien zu verbessern und somit Melanompatient:innen eine höhere Überlebensrate zu ermöglichen.
Dr. med. Fiona Schedel
Universitätsklinikum Münster
Dr. rer. nat. Fang Zhao
Universitätsklinikum Essen
Julian Kött
Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf
Für 2023 erfolgt die Förderung folgender Forschungsvorhaben
1. Zusammenspiel zwischen Tumor, Mikromilieu und Immunantwort im Aderhautmelanom
Fördersumme: 49.300 Euro
Das Aderhautmelanom (auch Uveamelanom, UM) ist der häufigste intraokulare Tumor des Erwachsenen und trotz erfolgreicher lokaler Therapie entwickeln mindestens 50% der Patienten (abhängig von vorliegenden Mutationen im Primärtumor) Metastasen, und zwar überwiegend in der Leber (95%), an welchen die Patienten rasch versterben. Die Therapierevolution, die beim kutanen Melanom im letzten Jahrzehnt stattfand, ist am UM leider vorbeigegangen. Moderne Immuntherapien wie Checkpoint-Blockade oder bispezifische Antikörperkonstrukte erwiesen sich als ineffizient und zeigten nur in kleinen Subpopulationen ein klinisches Ansprechen. Deshalb ist ein besseres Verständnis der Interaktion von UM und Immunsystem dringend erforderlich, um neue Therapieansätze entwickeln zu können. Für das Entstehen von Metastasen, das Gesamtüberleben und das Ansprechen auf Therapie ist das immunologische Mikromilieu des Tumors von großer Bedeutung. Besonderer Fokus liegt hier auf den tumorassoziierten zytotoxischen T-Zellen und Gedächtnis-T-Zellen, die großen Einfluss auf den klinischen Erfolg von Immuntherapien in soliden Tumoren besitzen. T-Zellen können nur effektiv wirken, wenn das Mikromilieu einer bestimmten Metastase es zulässt, dass diese Zellen eindringen können. Beim Kolonkarzinom konnte gezeigt werden, dass zytotoxische T-Zellen, Gedächtnis-T-Zellen, TH1-Zellen und die neu identifizierte Linie der gewebsresidenten Gedächtnis-T-Zellen mit einem verlängerten Überleben assoziiert sind.
In diesem Pilotprojekt soll beim Hochrisiko-UM (Monosomie 3) mit Hilfe moderner computergestützter immunhistochemischer Analysen das immunologische Infiltrat / das Mikromilieu vom Primärtumor subtypisiert werden. In einem weiteren Schritt soll anhand der Gen-Expression das komplexe Zusammenspiel zwischen Tumor, Mikromilieu und Immunantwort genauer charakterisiert werden. Ziel ist es, die komplexe Dynamik der Tumor-Immunzell-Interaktion anhand der Charakterisierung der Immunzellen und der Genexpressionsdaten nachzuvollziehen sowie mit klinisch relevanten Beobachtungen zu korrelieren.
Dr. med Elias T. Koch
Universitätsklinikum Erlangen
PD Dr. rer. nat.
habil. med. Jan Dörrie
Universitätsklinikum Erlangen
Prof. Dr. med. univ.
Beatrice Schuler-Thurner
Universitätsklinikum Erlangen
2. Untersuchung der miR-1246 in Melanomzell-sekretierten extrazellulären Vesikeln als Treiber der Invasionsfähigkeit
Fördersumme: 42.000 Euro
Die frühzeitige Metastasierung beim malignen Melanom führt zu einer deutlichen Verschlechterung der therapeutischen Möglichkeiten und oft zu einer schlechteren Prognose. Dabei führt die Tumorheterogenität dazu, dass sich verschiedene Klone von Melanomzellen besser an die vorherrschenden Bedingungen in ihrem Mikromilieu anpassen können. Durch die Tumorzell- Zell Kommunikation mittels extrazellulärer Vesikel (EVs) beeinflussen Melanomzellen andere Zellen im direkten Tumormikromilieu, aber auch in metastatischen Nischen. Durch den Austausch von funktionellen Molekülen bzw. genetischem Material mittels EVs zwischen Melanomzellen verschiedener Subklone entstehen kooperative Effekte, die zur Tumorprogression und Metastasierung beitragen. In unseren Vorarbeiten konnten wir nachweisen, dass eine hochinvasive Zellpopulation mittels EVs ihre Invasionsfähigkeit auf andere Zellen übertragen kann. Wir gehen davon aus, dass in den EVs transportierte miRNAs dabei eine wichtige Funktion haben. Wir konnten zeigen, dass die miR-1246 in EVs eines hochinvasiven Melanomzell-Subklons angereichert ist. Die Behandlung der ursprünglichen Zellen mit diesen EVs führt zu einer Anreicherung der miR-1246.
In diesem Projekt soll analysiert werden, wie die EVs die Invasionsfähigkeit fördern. Weiterhin sollen die molekularen Mechanismen untersucht werden, die durch die EV transportierte miR-1246 in den Zielzellen induziert werden.
Die Ergebnisse dieser Arbeit sollen zu einem besseren Verständnis für den kooperativen Austausch zwischen Tumorzellen führen, die während der Dissoziation, Invasion und Metastasierung ablaufen.
Dr. rer. nat. Dennis Gerloff
Universitätsklinikum Halle (Saale)
3. Etablierung eines Mustererkennungs-
algorithmus zur histologischen Detektion von Schildwächter-
lymphknoten bei Melanompatienten
Fördersumme: 25.000 Euro
https://www.sciencedirect.com/science/
article/abs/pii/S0959804923002241
Die operative Entnahme des ersten drainierenden Lymphknotens, des Schildwächterlymphknotens, ist gemäß deutscher und auch unterschiedlicher internationaler Leitlinien ein anerkanntes diagnostisches Verfahren, um eine lymphogene Metastasierung bei Melanompatienten evaluieren zu können. Schildwächterlymphknoten werden für die histologische Analyse im Allgemeinen standardisiert aufgearbeitet, so dass in Abhängigkeit von der Lymphknotengröße und der von den jeweiligen Zentren individuell festgelegten Anzahl von immunhistochemischen Färbungen zumeist zwischen 7-10 Gewebeschnitte pro Schildwächterlymphknoten vorliegen. Da einzelnen Patienten mehr als ein Schildwächterlymphknoten entnommen wird, ist die histologische Auswertung und im Besonderen die Detektion von Mikrometastasen in dieser Vielzahl der Gewebeschnitte sehr zeitaufwändig für den Dermatohistopathologen.
Die Verwendung von künstlicher Intelligenz (KI) wurde in den vergangenen Jahren zunehmend zur Unterstützung einer Diagnoseerstellung z.B. mit Mustererkennungsalgorithmen etabliert. Im Bereich der histologischen Analyse in der Dermatologie existieren aktuell keine zertifizierten KI-basierten Algorithmen, die zur Diagnosestellung zugelassen sind.
In diesem multizentrischen Kooperationsprojekt soll daher anhand von aus der klinischen Routine vorliegenden histologischen Gewebeschnitte von Schildwächterlymphknoten ein Mustererkennungsalgorithmus etabliert werden, der möglichst sensitiv potenzielle Melanommetastasen markiert, so dass diese vom Dermatohistopathologen gezielt beurteilt werden. In einem zweiten Schritt soll die Spezifität der Detektion von Melanommetastasen durch den Mustererkennungsalgorithmus gewährleistet werden. Ebenso soll validiert werden, ob die histologische Melanommetastasendetektion durch den Mustererkennungsalgorithmus ohne ergänzende immunhistochemische Färbungen erfolgen und die Metastasengröße im Schildwächterlymphknoten automatisiert vermessen werden kann.
Die Etablierung eines Mustererkennungsalgorithmus zur Unterstützung der Detektion von Schildwächterlymphknotenmetastasen bei Melanompatienten würde nicht nur die histologische Analyse beschleunigen, sondern könnte bei standardisierter Auswertung in Verbindungen mit komplementären Analysen (z.B. Korrelation der Metastasenlokalisation / -größe mit den klinischen Patientenverläufen) zu einem Verständnis der Tumorbiologie beitragen.
PD Dr. med.
Philipp Jansen
Universitätsklinikum Bonn
Prof. Dr. med.
Eva Hadaschik
Universitästklinikum Essen
Dr. Daniel Otero Baguer
Universität Bremen
Zentrum f. Technomathematik
Für 2022 erfolgt die Förderung folgender Forschungsvorhaben
1. Identifizierung spezifischer Tumorantigene für die
CAR-T-Zelltherapie gegen das Uveamelanom durch
RNA-Sequenzierung und computer-
gestützte Modellierung
Fördersumme: 45.000 Euro
In der adoptiven Zelltherapie gegen Krebs werden zunehmend T-Zellen eingesetzt, die durch die Expression eines chimären Antigenrezeptors (CAR-T-Zellen) tumorspezifisch umprogrammiert wurden. CAR-T-Zellen gegen hämatologische Tumoren induzierten in mehreren klinischen Studien beeindruckende klinische Regressionen und wurden von der FDA und der EMA zugelassen. Die meisten laufenden Studien konzentrieren sich auf die Eliminierung solcher hämatologischer Neoplasien; die Entwicklung von CAR-T-Zellen gegen solide Tumore ist demgegenüber im Rückstand. Dies ist zum Teil auf die mangelnde Tumorspezifität geeigneter Antigene zurückzuführen, die von CAR-T-Zellen ins Visier genommen werden können. Dadurch kann es zu On-Target/Off-Tumor-Toxizität kommen, wodurch nicht bösartige Zellen, die das Zielantigen auch exprimieren, unabsichtlich getötet werden.
Im Gegensatz zum kutanen Melanom gibt es keine Standardtherapien für das Uveamelanom, die nachweislich das Gesamtüberleben verlängern. Daher ist die Erforschung weiterer Therapieansätze, wie die CAR-T-Zelltherapie, dringend notwendig. Beim Uveamelanom wird nur eine sehr begrenzte Anzahl von Tumorantigenen in (prä-) klinischen Studien mit CAR-T-Zellen eingesetzt. Dies unterstreicht, dass es einen großen Bedarf gibt, neue wirklich spezifische Antigene auf Uveamelanomen zu identifizieren.
Ziel dieses Forschungsprojektes ist daher eine kombinierte in silico/in vitro Plattform zur Identifizierung neuer tumorspezifischer Antigene auf der Zelloberfläche von Uveamelanomen zu etablieren. Die Plattform wird mittels eines Rechenalgorithmus Sequenzierungsdaten von Patientenproben auswerten und aus diesen Informationen Ziele für die Generierung neuer CARs vorschlagen, die dann experimentell getestet werden. Dadurch werden spezifische und bessere CARs gegen das Uveamelanom für klinische Studien verfügbar.
Prof. Niels Schaft
Universitätsklinikum Erlangen
Prof. Julio Vera-Gonzalez
Universitätsklinikum Erlangen
2. Aufbau eines Nationalen Zentrums für familiären Hautkrebs.
Hier: Identifikation von familiären Melanom-Prädispositionsgenen
Fördersumme: 40.000 Euro
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35912549
https://hautklinik.uk-essen.de/index.php?id=4673&L%5B0%5D
Das kutane Melanom ist trotz aller Fortschritte in der Therapie nach wie vor eine Tumorentität mit einer hohen Mortalität. Etwa 10% der Melanome entwickeln sich nach den bisherigen Erkenntnissen mit einer familiären Veranlagung. In ~50% der familiären Fälle kann inzwischen ein bekanntes dafür ursächliches Gen (z.B. CDKN2A, CDK4, BAP1, MITF, POT1 oder TERT-Promotor) nachgewiesen werden. Einige Genalterationen sind auch mit speziellen klinischen Präsentationen verbunden. Für Patienten und ihre Familien ist die Identifizierung der zugrundeliegenden Keimbahn-Genmutationen relevant, da diese Mutationen auch mit Risiken für andere Tumoren als das Melanom (z.B. Bauchspeicheldrüse, Brust) assoziiert sind. In Deutschland hat sich bisher kein Zentrum auf die Identifizierung und Aufklärung von Patienten mit Melanom-Prädisposition spezialisiert. In unserer Sprechstunde prüfen qualifizierte Ärzte ob klinisch eine Melanom-Prädisposition vorliegt. Genetische Untersuchungen bestimmen, ob bekannte Genveränderungen vorliegen. In den ~50% der familiären Fälle, in denen bisher keine bekannte Mutation identifiziert werden kann, soll die Sequenzierung des gesamten Exoms zur Identifizierung bisher unbekannter Gene in der Entstehung von Melanomen beitragen. Mit der im Projekt beabsichtigten Vernetzung valider Daten von betroffenen Familienangehörigen durch ein Zentrum mit größeren Patientenkohorten wird die Identifizierung seltener Mutationen sowie die Entdeckung bisher unerkannter Mutationen deutlich erleichtert werden. Das Ziel ist es, den betroffenen Patienten eine optimale Risiko-adaptierte Vor- und Nachsorge anzubieten um eine möglichst normale Lebenserwartung zu ermöglichen.
Dr. Anne Zaremba
Universitätsklinikum Essen
Prof. Klaus Griewank
Universitätsklinikum Essen
Prof. Dirk Schadendorf
Universitätsklinikum Essen
3. Charakterisierung Extrazellulärer Vesikel zur Identifikation blutbasierter Biomarker primärer
und sekundärer Resistenz gegenüber Immuncheckpoint-Inhibition im metastasierten Melanom
Fördersumme: 50.000 Euro
Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) haben die Therapie des metastasierten Melanoms revolutioniert und zu einer dramatischen Verbesserung von Prognose und Überleben geführt. Trotz aller Therapieerfolge sterben immer noch 50-70 Prozent aller Melanompatient:innen im metastasierten Stadium aufgrund eines Nicht-Ansprechens. Als wesentliche Ursache hierfür werden Resistenzmechanismen diskutiert.
Während die primäre Resistenz Patient:innen beschreibt, die aufgrund präformierter Resistenzfaktoren nie auf eine ICI-Therapie ansprechen, werden mit sekundärer Resistenz solche Patient:innen verstanden, welche im Verlauf der Therapie Resistenzfaktoren akquirieren und deren Erkrankung nach einer Phase des Ansprechens progredient wird.
Aktuell besteht ein wesentliches Problem darin, Patient:innen mir primärer oder sekundärer Resistenz frühzeitig zu identifizieren. Die Erforschung von Biomarkern zur Erkennung primärer oder sekundärer Resistenz ist daher von besonderer Relevanz und Ziel unseres Projektvorhabens.
Die Möglichkeit durch eine Blutabnahme eine Zunahme der Krebserkrankung frühzeitig zu erkennen ist ein hochaktuelles Forschungsfeld und wird als „Liquid Biopsy“ bezeichnet. Unser Forschungsprojekt fokussiert sich auf Extrazelluläre Vesikel (EV), welche als kritische Mediatoren der Kommunikation zwischen Tumorzellen und anderen Zellen des Körpers dienen. Sie enthalten Eiweiße, die wichtige Prozesse während der Metastasierung steuern können. EV bergen daher das Potenzial der Identifikation richtungsweisender Biomarker für die Progression einer Tumorerkrankung und Resistenzentwicklung gegenüber ICI-Therapie bei metasasiertem Melanom.
Vor dem Hintergrund, dass Tumorzellen EV generieren, die im Blut isolier- und detektierbar sind, sollen mithilfe minimal-invasiver, sensitiver und blutbasierter Assays EV aus dem peripheren Blut metastasierter Melanompatient:innen vor und unter ICI-Therapie isoliert und deren Eiweiße umfassend charakterisiert werden. Hieraus sollen primäre und sekundäre Resistenz reflektierende Biomarkersignaturen definiert werden, die bereits vor Therapie oder möglichst früh unter Therapie nachweisbar sind.
Die frühzeitige Erkennung eines Resistenzprofils der jeweiligen Patient:innen würde richtungsweisende Konsequenzen für die Behandlungsauswahl und Steuerung der Patient:innen mit sich ziehen. Hieraus ergäbe sich ein individualisiertes, auf Wissen gestütztes Therapiemanagement mit dem großen Potenzial, die Lebensqualität und den klinischen Verlauf der Patient:innen zu verbessern.
Dr. Glenn Geidel (li.), Julian Kött
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
4. Einfluss der Tumorzellplastizität auf Etablierung und Therapie von Hirnmetastasen des Malignen Melanoms – neue Modelle, neue Optionen
Fördersumme: 35.000 Euro
https://hautkrebsstiftung.de/wp-content/uploads/
2023/08/Publikationen-mit-Hiege-Foerderung_Helfrich_Juni23.pdf
Die Besiedelung des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Tumorzellen und die Etablierung von Makrometastasen ist für etwa 90 % der krebsbedingten Todesfälle über alle Tumorentitäten hinweg verantwortlich. Verschiedene Kohortenstudien haben gezeigt, dass neben dem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom und Mammakarzinom, das kutane Melanom die dritthäufigste Ursache für die Entwicklung von Hirnmetastasen darstellt. Bei 2 von 3 Patienten, die an einem metastasierten malignen Melanom litten, sind ZNS-Metastasen in der Biopsie nachweisbar. Dies resultiert in einer signifikant verkürzten Lebenszeit, so dass die Entwicklung zerebraler Metastasen nach wie vor die häufigste Todesursache darstellt. Maligne Tumoren sind jedoch genetisch heterogen und sog. Treibermutationen entstehen meist früh in der Evolution eines Tumors. Die genetische Heterogenität von Tumoren stellt ein massives, klinisches Problem dar, da Resistenzmutationen schon häufig vor Therapie in kleinen Subklonen vorhanden sind und unter Therapie selektioniert verstärkt proliferieren. Zusätzlich zur Variablen „Tumorheterogenität“ ermöglicht die „Dynamik der Tumorzellplastizität“ dem Tumor sich einer zielgerichteten Therapie zu entziehen. Das dargelegte Projektvorhaben soll daher durch den Einsatz neuer Modelle zu einem besseren Verständnis der Bedeutung von Tumorzellheterogenität und Tumorzellplastizität zerebraler Metastasen des maligen Melanoms führen.
Prof. Iris Helfrich
Universitätsklinikum München
Für 2021 erfolgten die Förderungen folgender Forschungsvorhaben
1. Die Rolle des zellulären Differenzierungs-
status auf das Ansprechen von Immuntherapien im Melanom
Fördersumme: 40.000 Euro
https://www.nature.com/articles/s41467-022-30641-9
Trotz des historischen Siegeszugs der Immuntherapie beim Melanom muss konstatiert werden, dass -je nach Therapieart und Kombination- bis zu 60% der Melanome ein primäres Therapieversagen aufweisen. Derartig intrinsisch resistente Melanome werden als ‚kalte Tumore’ bezeichnet, weil sie nicht die Fähigkeit besitzen, ein entzündliches Immuninfiltrat auszubilden und somit die Grundvoraussetzung für den Erfolg von Immuntherapien. Im Kontext der zielgerichteten Melanomtherapie konnten wir und andere Arbeitsgruppen berichten, dass die Histon H3K4 Demethylase KDM5B (früher JARID1B) eine wichtige Rolle in der Therapieresistenzentwicklung spielt.
Interessanterweise konnten wir in aktuellen Vorexperimenten zeigen, dass durch molekulare Modulation von KDM5B sowohl der Differenzierungsstatus als auch der Immunphänotyp von Melanomen beeinflusst werden kann. Daher stellt sich die Frage, ob durch Änderung des zellulären Differenzierungsstatus mittels Modulation von KDM5B die Ansprechrate von Patienten auf Immuntherapie in kalten Tumoren erhöht werden könnte. Im Rahmen der beantragten Anschubfinanzierung soll das Ansprechen auf Immuntherapien in Kombination mit KDM5B Modulation in Mausexperimenten getestet werden. Zudem sollen dabei die Änderungen des Immuninfiltrats näher charakterisiert werden. Unsere aktuellen Vordaten legen den Verdacht nahe, dass die KDM5B-vermittelte Modulation des Immunphänotyps des Melanoms nicht zu einer Veränderung der zytotoxischen T Zellantwort, sondern zu einer veränderten innaten Immunantwort führen könnte. Die hier geplante Arbeit soll einen Grundstein für weiterführende Untersuchungen legen, die die Therapieresistenz gegen Immuntherapien weiter entschlüsseln und somit die Ansprechrate von Melanompatienten auf Immuntherapien erhöhen sollen.
Dr. Heike Chauvistré
Universitätsklinikum Essen
2. Plasma-Profiling zur Vorhersage der Wirksamkeit einer adjuvanten Immuntherapie bei Patienten mit komplett reseziertem Melanom
Fördersumme: 40.000 Euro
Seit 2018 haben Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie die Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab die adjuvante Behandlung von Patienten mit metastasiertem, komplett reseziertem Melanom revolutioniert. Obwohl diese Patienten nach der Operation klinisch als tumorfrei gelten, erleiden bis zu 70% von ihnen nach einem Jahr einen Rückfall der Erkrankung (Rezidiv); die adjuvante Therapie senkt das Rezidiv-Risiko um etwa die Hälfte. Dennoch erleiden bis zu 30% der Patienten Rezidive innerhalb des ersten Therapiejahres (Resistenz) und rund 15% erleben schwere Nebenwirkungen.
Die Identifizierung von Biomarkern zur Abschätzung von Wirksamkeit der adjuvanten Immuntherapie ist daher von großer Bedeutung. Um die Entwicklung etwaiger Rezidive unter Therapie frühzeitig zu erkennen, ist die blutbasierte „Liquid Biopsy“ mithilfe sequentieller Blutmessungen präferiert.
Die Ergebnisse unserer Forschungsarbeit bilden die Grundlage für die Entwicklung klinischer Studien mit dem Ziel, die beste Behandlung zu ermitteln sowie die beste Wirksamkeit und möglichste Reduktion behandlungsbedingter Nebenwirkungen. Dabei umfasst die „Liquid Biopsy“ die Untersuchung von tumorabgeleiteten Produkten im Blut von Melanompatienten wie zirkulierende Tumorzellen (CTC=circulating tumor cells) und zellfreie Tumor-DNA (ctDNA=cellfree, tumor-derived DNA). Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass schon frühzeitige Veränderungen der ctDNA eine Aussage über das Therapieansprechen im metastasierten Stadium der Erkrankung ermöglichen. Ferner konnten wir bereits technische Erfahrung bei der Extraktion und Analyse von ctDNA aufbauen. Darauf aufbauend streben wir die Untersuchung von tumorabgeleiteten Produkten wie der ctDNA bei Patienten mit lokoregionär metastasiertem, komplett reseziertem Melanom mit adjuvanter Immuntherapie an. Um eine spezifische Biomarkersignatur ausfindig machen zu können, muss im Kontext der Immuntherapie jedoch auch die systemische Wirtsantwort berücksichtigt werden.
Auch hier scheint im Gegensatz zur Gewebebiopsie die Analyse von leicht zugänglichen Blutprodukten für die Beurteilung der Wirtsreaktion entscheidend zu sein. Zytokine und andere Protein/Ligand-Interaktionen, die die angeborene und adaptive Immunreaktion regulieren und an der Antitumorimmunität beteiligt sind, können im Plasma mittels umfassender Proteom-Analysen überwacht werden. Diese löslichen Mediatoren können als Biomarker für die Pharmakokinetik der Immuntherapie, die Immunantwort und/oder die immunvermittelten Nebenwirkungen dienen. Bemerkenswert ist, dass diese proteomischen Analysen auch eine Lösung darstellen können, mit derer man die geringe Sensitivität des ctDNA-Nachweises bei tumorfreien Patienten umgehen kann.
Durch die kombinierte Analyse von ctDNA und einem proteomischen Plasmaprofiling im Blut von Melanompatienten unter adjuvanter Immuntherapie wollen wir neue Biomarkersignaturen identifizieren, die die Behandlungsauswahl und -steuerung verbessern und damit sowohl die klinische Wirksamkeit als auch die Lebensqualität verbessern.
Dr. Julia Stadler
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Dr. Laura Keller
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
3. GARP- regulatorisches Schlüsselmodell im Tumormikromilieu und Bedeutung für die Differenzierung von Tumorstammzellen
Fördersumme: 40.000 Euro
https://doi.org/10.3390/cells11060930
Das maligne Melanom gehört zu den bösartigsten Tumoren weltweit mit zunehmender Inzidenz. In frühen Stadien werden durch operative Verfahren Heilungsraten >80% erreicht. Im Falle einer Metastasierung sinkt die Überlebenswahrscheinlichkeit dramatisch. In den letzten Jahren erlangten verschiedene immuntherapeutische Ansätze (anti-CTLA-4, anti-PD-1 Antikörper) sowie zielgerichtete Therapien (BRAF/MEK-Inhibitoren) eine zunehmende klinische Bedeutung.
Die aktive Unterdrückung der immunologischen Abwehr in Tumorpatienten durch Faktoren (zellulärund löslich) in der unmittelbaren Tumorumgebung verhindert jedoch immer wieder effiziente Antitumorantworten und limitiert somit immuntherapeutische Strategien in ihrer Wirksamkeit. Auch die bekannte intratumorale Heterogenität im Melanom ist ein wesentlicher Faktor, der zur Therapieresistenz beiträgt. Ziel vieler Studien ist daher die Charakterisierung neuer individueller regulatorischer Moleküle und Signalwege humaner Tumorzellen und ihrer Bedeutung für das Tumormikromilieu, um neue Biomarker sowie Zielstrukturen für immuntherapeutische Ansätze zu identifizieren.
In der Vergangenheit konnten wir GARP als ein solches inhibitorisches Schlüsselmolekül identifizieren. So haben wir GARP, seine Regulation und seine Bedeutung nicht nur für regulatorische T-Zellen sondern auch für maligne Tumoren, hier insbesondere für Tumorstammzellen, genauer beleuchtet. Im Gegensatz zu der uns bereits bekannten Lokalisation von GARP als membranständiges Molekül und seiner löslichen Form u.a. auf regulatorischen T-Zellen konnten wir unerwarteter Weise im Rahmen der Untersuchungen erstmals eine differentielle intrazelluläre (zytoplasmatische versus nukleäre) Expression von GARP in verschiedenen Tumorentitäten sowie in unterschiedlich differenzierten Stammzellen nachweisen.
Ziel dieses Antrages ist, schrittweise zu analysieren, welche Funktionen GARP insbesondere in Tumorstammzellen, sowie in den unterschiedlichen Lokalisationen/ Kompartimenten/Organellen, insbesondere nukleär, hat und wie dies zusammenhängt.
Diese Arbeiten sollen ein tiefergehendes Verständnis hinsichtlich Tumorplastizität und Tumorstammzellen liefern. Daneben erhoffen wir uns Einblicke in die Regulation und Relevanz von GARP, seine eventuelle Rolle als „Moonlighting Protein“ und daraus folgend Ansätze für eine weiterführende molekularbiologische Diagnostik.
Prof. Andrea Tüttenberg
Universitätsmedizin Mainz
Für 2020 erfolgte die Förderung folgender zwei Forschungsvorhaben
1. Die Rolle der Nukleotid-Exzisions-Reparatur bei der Immunregulation und dem Ansprechen auf anti-PD-1-Immuntherapien
Fördersumme: 49.700 Euro
https://doi.org/10.3390/ijms231911649
https://doi.org/10.3389/fonc.2022.810058
https://doi.org/10.1111/jdv.18778
Die Möglichkeit, mit monoklonalen Antikörpern spezifische, die Aktivität von T-Lymphozyten hemmende Immunrezeptoren (sog. Immuncheckpoints) zu blockieren, hat in den letzten Jahren die Therapie des fortgeschrittenen Melanoms und anderer Tumorerkrankungen revolutioniert. Im Jahre 2018 erhielten die beiden Wissenschaftler James P. Allison und Tasuku Honjo für diese „Entdeckung einer Krebstherapie durch Hemmung der negativen Immunregulation“ sogar den Medizinnobelpreis.
Seit 2018 ist die Immuncheckpoint-Blockade auch bei der adjuvanten, d.h. unterstützenden, Therapie nach einer Melanomoperation, möglich, um die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Metastasen zu reduzieren. Allerdings ist bisher nicht genau geklärt, welche Patienten auf eine Immuncheckpoint-Blockade ansprechen und welche nicht. Bei bestimmten Patientengruppen wurde berichtet, dass sie besonders von einer solchen Therapie profitieren. Dazu gehören an Xeroderma pigmentosum-Erkrankte. Bei diesen Menschen besteht ein angeborener Defekt in der Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER), einem Reparatursystem, das hauptverantwortlich die durch UV-Licht ausgelösten DNA-Schäden repariert. Eine funktionell leicht verminderte NER stellt auch einen unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung verschiedener Krebserkrankungen einschließlich Hautkrebs in der allgemeinen Bevölkerung dar.
Wir planen in unserem Projekt die Auswirkungen von Defekten in der NER auf die Regulation des Immunsystems zu untersuchen. Dabei werden wir vor dem Hintergrund defizitärer NER unter anderem die Expression unterschiedlicher Immunmoleküle wie PD-L1, MHC-I und MHC-II analysieren. Des weiteres werden wir die zusätzlichen Auswirkungen von UV-Bestrahlung und Veränderungen im sogenannten „Wächter des Genoms“, dem Tumorsuppressorprotein p53, überprüfen.
Die gewonnenen Erkenntnisse sollen dazu beitragen, das Ansprechen auf und die Entstehung von Resistenzen gegen anti-PD-1 gerichtete Immuntherapien besser zu verstehen.
Dr. Alexander Thiem
Universitätsmedizin Rostock
2. Charakterisierung der Dynamik molekularer Veränderungen unter Immun-Checkpoint blockierender Therapie des Melanoms durch RNA Sequenzierung auf Einzelzellebene
Fördersumme: 47.619 Euro
Das Melanom ist ein bösartiger Hauttumor, der bis vor wenigen Jahren in fortgeschrittenen Fällen kaum erfolgreich zu behandeln war. Durch die Einführung einer Immuntherapie mittels Immun-Checkpoint blockierenden Antikörpern lässt sich nun das Melanom auch in fast der Hälfte der Fälle in dieser Situation kontrollieren. Diese Therapie führt zu einer Aktivierung körpereigener gegen den Tumor gerichteten Immunantworten, die im Wesentlichen von T-Zellen getragen wird. Trotz dieser Erfolge ist aber aufgrund der Komplexität von Immunantworten und deren Modulation durch den Tumor und das Tumorstroma der exakte Wirkmechanismus dieser Therapie noch nicht vollständig aufgeklärt. Dies ist besonders relevant, da mehr als die Hälfte der Patienten nicht dauerhaft von dieser Therapie profitiert.
Ein tieferes Verständnis der molekularen Mechanismen der Interaktion des Immunsystems mit dem Tumor und den Einflüssen des Tumormikromilieus unter einer Immun-Checkpoint Blockade sollte erlauben die Therapie zu optimieren. Um dies zu erreichen, soll das Genexpressionsprofil von Tumor- und Stromazellen auf Einzelzellebene (scRNAseq) in Melanom-Metastasen von sechs Patienten unmittelbar vor und sieben Tage nach Einleitung einer Behandlung mit dem anti-PD1-Antikörper Nivolumab analysiert werden. So können die dynamischen Veränderungen in individuellen Melanom-, Stroma- und Immunzellen unter Immuntherapie aufgedeckt werden. Über tiefergehende bioinformatische Analyse mit Hilfe von eigens für scRNAseq entwickelter Algorithmen wollen wir genetische Programme in Immun- und Tumorzellen identifizieren, die für einen Therapieerfolg bzw. für eine Resistenzentwicklung im Patienten ursächlich sind.
Prof. Dr. Dr. Jürgen C. Becker
Universitätsmedizin Essen
Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK)
Ivelina Spassova
Universitätsmedizin Essen
Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK)